商品参数

肿瘤信息学
	曾用价	118.00
	出版社	科学出版社
	版次	1
	出版时间	2016年06月
	开本	16开
	作者	（美）徐鹰著；王岩等译
	装帧	平装
	页数	312
	字数	400
	ISBN编码	9787030475558

内容介绍
深入解读癌症本质，是人类在新世纪面临的重大挑战。本书从生物信息学角度，利用现有多种组学数据对癌症的生物学特征予以描述归纳及探讨，指出癌症是一个进化复合体系统，要以“整体论”来思考研究，并提供了理论框架。
全书分为14章，探讨了癌症的生物学基础、利用组学数据从分子及基因组层面理解癌症发生发展的驱动力、癌细胞在多重压力下存活的路径、表观遗传应答的作用、癌症侵袭和转移的原因、癌症转移后的特征等。此外，还示范了癌症标志物的发掘以及利用计算手段研究癌症的策略等。

目录
目 录
第1章 癌症的生物学基础1
1.1癌症概述1
1.2癌症的特征性标志3
1.3原癌基因、癌基因与抑癌基因6
1.4癌症基因组、肿瘤异质性和癌症进化的*新成果9
1.5早期的癌症发展的序贯模型11
1.6表观遗传学与癌症12
1.7癌细胞的能量代谢13
1.8人们逐渐认识到了低氧、炎症及ROS在癌症中的作用21
1.9克服凋亡23
1.10细胞外基质和间质对癌症的作用25
1.11癌症的分类与诊断中具有挑战性的问题28
1.12 小结29
参考文献30
第2章 组学数据——信息之源与计算之需33
2.1基因组序列数据34
2.2表观遗传学组学数据36
2.3转录组学数据38
2.4代谢组学数据45
2.5患者信息数据46
2.6组学数据整合分析案例研究47
2.7小结48
参考文献48
第3章 癌症分类与分子信号识别52
3.1癌症类型、病理分级和发展阶段52
3.2通过数据分析确定癌症的类型、阶段和分化程度54
3.3通过数据聚类发现亚型、亚期和亚分化程度62
3.4挑战性问题64
3.5小结66
补充材料66
参考文献68
第4章 从基因组层面理解癌症71
4.1癌症基因组的基本信息71
4.2癌症基因组数据的一般信息73
4.3从通路层面考虑驱动突变：案例研究78
4.4癌症基因组突变数据的（潜在）信息79
4.5基于细胞系研宄的局限性：微环境驱动癌症的前奏86
4.6小结87
参考文献88
第5章 通过比较组学分析阐明癌症的驱动力90
5.1关于癌症驱动力的两种不同学说90
5.2结直肠癌的基于基因突变的驱动模型93
5.3Warburg理论：能量代谢的改变是癌症的驱动力94
5.4细胞增殖是一种逃生方式：我们的驱动模型100
5.5基因突变在肿瘤发生中的作用106
5.6外源性因素与癌症109
5.7小结112
补充材料112
参考文献113
第6章 透明质酸：癌症进化的重要促进因素119
6.1透明质酸及其生理功能119
6.2透明质酸：链接了癌症的形成与发展124
6.3透明质酸驱动癌症形成与发展的模型129
6.4生物信息学的机遇与挑战136
6.5小结137
参考文献138
第7章 多种逃生路径——理解癌细胞如何逃避调亡144
7.1细胞凋亡的生物学基础144
7.2癌症逃避细胞凋亡的不同方式151
7.3癌症为避免凋亡所获得的特征157
7.4小结159
补充材料160
参考文献160
第8章 癌症在竞争性恶劣环境中的发展164
8.1生长组织中存在细胞-细胞间竞争164
8.2乳酸酸性环境中的癌细胞与正常细胞167
8.3免疫监控下的癌症发展174
8.4免疫和癌症进化之间的详细关系177
8.5小结178
补充材料179
参考文献179
第9章 表观遗传应答导致细胞增殖失控183
9.1肿瘤细胞进化导致的微环境改变183
9.2表观遗传应答：细胞应对反常、持续性压力的通用应激系统191
9.3基因组不稳定性与癌症的发展195
9.4小结198
补充材料198
参考文献198
第10章 理解癌症的侵袭和转移201
10.1肿瘤细胞的局部侵袭201
10.2肿瘤细胞的迁移207
10.3适应新的微环境210
10.4透明质酸是转移的关键推动者214
10.5小结216
补充材料217
参考文献217
第11章 转移后的癌症——第二次转化222
11.1转移癌与原发癌迥异的共同特征222
11.2细胞如何应对微环境的改变230
11.3理解转移癌的加速生长：一种数据挖掘的方法233
11.4小结239
补充材料240
参考文献241
第12章 搜寻人类体液中的癌症标志物244
12.1疾病诊断中的标志物识别的历史回顾244
12.2使用自上向下的方法搜索生物标志物247
12.3预测分泌和循环蛋白：一种数据挖掘方法251
12.4搜寻其他的人类体液中生物标志物254
12.5搜寻其他分子中的生物标志物256
12.6小结258
参考文献258
第13章 在公共数据基础上利用计算手段研究癌症261
13.1挖掘癌症组学数据可以解答的一些潜在问题262
13.2对以计算方式研究癌症具有帮助的数据库265
13.3对于以计算方式研宄癌症有帮助的网络工具272
13.4小结276
参考文献276
第14章 我们的观点——把癌症当成一个进化复合体系统来理解280
14.1什么是癌症280
14.2癌细胞必须克服哪些压力呢281
14.3压力vs.增殖282
14.4不同的癌有不同的生存之道283
14.5组织水平vs.细胞水平的问题285
14.6整体论vs.还原论285
参考文献287


在线试读
第1章 癌症的生物学基础
1.1癌症概述
很久以前，人们就已经认识到了癌症的存在；数千年前，人类就已开始对癌症有了记述，然而，治疗方案与药物却远落后于此。姑且不谈那些发生于儿童及少年时期的恶性肿瘤，大多数的癌症都发生于中老年期，而这些癌症似乎都有着共同的特点，即都出现了代谢改变和遗传改变等一系列变化，本书将在下文及书中的不同章节分别予以讨论。据流行病学数据显示，在世界范围内，癌症是继心脏疾病之后的人类第二大死亡原因。人们预计，假以时日，癌症将取代心脏疾病，成为人类的主要死亡原因。大约150年前，就已有人证实，癌细胞的形态不同于正常细胞。20世纪以来，人们从生物学和医学的多个领域获得了更多的信息，也获得了重要的技术上的进展，人类对癌症之谜的揭示也取得了长足的进步。进入21世纪之后，这一进程正在逐步加快。迄今为止，人们已经认识到，大多数的癌症源于环境因素、代谢紊乱、体细胞突变及其他的病理生理过程（本书将予以讨论），而其余的可以归因于胚系突变，因此能够遗传（或称具有家族性的倾向）。
在脊椎动物的早期发育过程中，胚胎干细胞能分化出三个胚层，即外胚层、内胚层和中胚层。这三个胚层逐步分化，可以分化出200种以上的细胞类型，从而构成了人体各种组织器官以及支持结构。人体组织可以分为四大类：上皮组织、结缔组织、肌肉组织及神经组织，这些组织都有可能形成恶性肿瘤也有人认为，机体的各种正常组织细胞都在不断地经历各种改变，*终都将导致恶性肿瘤的形成。幸运的是，这些改变的发生速度极为缓慢，有的甚至需要数十年以上。由此可知，尽管人人皆可罹患癌症，甚至死于癌症，但通常情况下，在此之前，很多人就已经因其他各种非癌症性原因离开人世了。很显然，可能引发癌症的诸多改变，之所以出现并发展，还要依赖于多种因素，如遗传背景、饮食习惯及环境因素等。吸烟与癌症的关系就是一个*好的例证，能够充分地证明人的生活方式与癌症的发生密切相关。
很多研究者认为癌症是一种基因病，通常涉及序列的随机突变以及表观遗传的改变。然而，现在也有许多科学家积极支持这样一种观点：癌症源于细胞和微环境的紊乱,从而引发了基因的改变或导致了对这些基因选择的改变。实际上，目前人们已经公认癌症是一类高度异质性@的疾病，即使是同一类型的癌症，其起源也可能存在巨大差异。
正如下文和本书中所讨论的，某些代谢/细胞微环境的紊乱以及基因组的改变，可能会导致细胞转化。一旦这类紊乱开始出现或已经形成，肿瘤细胞中就将逐步积累大量突变，而这些突变会引起细胞的克隆扩增。无论癌症以何种因素始动，*终都会出现基因改变，如突变、扩增、缺失和易位，从而促进癌症的生长、抑制细胞调亡，并能逃避免疫系统的破坏。细胞所携带的这些代谢改变、微环境变化和突变等，都能为肿瘤的持续生存提供生长优势，并*大限度地满足了维系肿瘤生存的其他需求。经过自然选择后，只有那些*为适宜的细胞才能得以存活。因此，尽管达尔文的理论*初是用来解释生物进化的，但似乎也可以将其借鉴过来用于概括肿瘤的发展过程。上述的基因改变可能会导致细胞间个体的异质性，尤其是当新的突变导致了细胞周期负向调控子发生功能缺失（如P53基因），或具备了细胞周期正向调控子的功能（如兄4S)时，这些新的改变就会导致持续的细胞分裂以及复制的过程中出现错误——至少在统计学上存在这样的概率。
下文中的引述（EifertandPowers2012)很好地概括了当前人们对癌症的遗传学思考，也为我们今后面临的挑战给出了一些提示。“多样性和复杂性是癌症基因组的特征性标志（hallmark)。即使是来源于相同细胞类型的癌症，也可以携带不同的遗传学改变，从而促进其无限扩张并*终转移。因此，每个肿瘤的行为——其发生与发展的过程和对治疗的*终反应——可以是多种多样并难以预测的。”即使代谢异常或局部微环境的改变不是癌症发生的原因，这些改变也会对癌症的存活以及进一步的发展产生深远的影响。事实上，正如本书的基本观点，某些非遗传学的改变也可以成为癌症形成及/或持续存活的驱动力。还有一种说法，更为贴切地从整体上对癌症进行了描述（NakajimaandVanHouten2013)“肿瘤必须被视为一个不断进化的生态系统，该系统能持续地适应氧气和营养供应的变化”。
大规模的癌症基因组测序工作正在迅速展开，目前人们得到的数据已经表明了癌症基因组具有异乎寻常的复杂性。在典型的上皮源性的癌症中，经常能发现成千上万，甚至数以万计的突变或其他遗传学的改变。被很多人接受的一种假说指出，在单细胞中，肿瘤的形成及/或增殖可能仅需要数量有限的一些基因变异，出现了这些变异的细胞，在其克隆扩增的过程中，还会出现更多的遗传学改变。这样一些为数不多的突变被称为“驱动（性）突变”，能为细胞的生长和生存提供优势。实际上这也导致了正常细胞向肿瘤细胞的转化，并能维持其不断生长。有些细胞发生转化的*初原因不是基因变异，但也会在这些“驱动性突变”的影响下，进一步转化并持续生长。其他的众多突变被称为“乘客突变”，人们认为这类突变不是肿瘤的生长或生存的必需条件。后文中我们将讨论，至少在某些癌症中，驱动突变可能是序贯发生的，然而，人们还不能指出在此过程中是否存在特定的步骤，是否有许多基因参与，也不能明确指出基因变异与表型变化之间存在哪些关联（Ashworthetal.2011)。
本章的其他部分将简要地综述那些在癌症形成与发展的过程中较为重要的内容。这些内容将为本书提供基本背景，有助于读者更好地理解书中涉及的癌症组学的研究内容。
1.2癌症的特征性标志
2000年，Hanahan和Weinberg提出了癌症的6种特征性标志，指出了在分子水平与细胞水平上能导致癌症发生并维持其存在的基本要素。这就为人们更好地认识癌症提供了一个框架。2011年，这些特征性标志被扩展到了8种（HanahanandWeinberg2011)。简要地回顾这些特征性标志是很有必要的，因为这些理性认识指出了正常细胞向永生化转换所需的必要条件。在这一点上毋庸多言，绝大多数变化都可以归因于以下一种或多种因素的组合：代谢变化、缺氧、细胞外基质（extracellularmatrix,ECM)的改变、表观基因组改变或体细胞的变异，后者也包括染色体重排，以及参与促生长或细胞周期通路中的关键的蛋白质或调节子出现异常等情况。
1.2.1持续存在的细胞増殖信号
正常细胞能严格地调控细胞分裂，而转化后的细胞能持续获得促生长的信号并摆脱生长抑制。多种分子机制有助于细胞获得持续的分裂信号。例如，透明质酸片段（见第6章），这原本是用于为组织修复提供稳定的促生长信号；持续激活生长因子受体（或功能上调），这是一种在细胞分裂的细胞信号通路中持续激活的成分；以及在细胞分裂通路中抑制生长组件的失活（使其功能下调）。
1.2.2规避生长抑制因子
转化（变异的）细胞为了确保持续分裂，必须克服或规避某些细胞周期的负调节子,其中，人们*了解、也研究*多的是RB(视网膜母细胞瘤）蛋白和P53蛋白（53kDa的肿瘤蛋白）。这两种所谓的抑癌基因，主要的功能在于能分别响应细胞外和细胞内的信号。这些重要的生长抑制因子只是非常庞大、复杂网络的一部分，能在调控的过程中以某种方式来引入冗余气在这方面，值得一提的是细胞外基质（ECM)，它对调节生长因子和生长抑制因子的平衡有重要作用。例如，当ECM由高弹性变为较致密的状态时，生长因子的功效可以增加100倍（见第5章）。
1.2.3抵御细胞凋亡
细胞凋亡（细胞死亡或细胞**）能清除机体损伤或老化的细胞，也构筑了抑制癌症发展的一个强大屏障。BAX和BAK是两种重要的线粒体膜蛋白质，其作用是通过破坏线粒体膜，释放细胞色素c,从而启动凋亡过程，继之引起caspases(半胱天冬氨酸蛋白酶）的活化。caspases是一个蛋白酶家族，主要作用是在细胞凋亡的过程中促进多种效应子的生成与释放。与该通路相对的是抗凋亡成员，如BCL2蛋白家族的BCL2、BCLB和MCL1蛋白等。肿瘤细胞已经能够通过多种机制来克服凋亡通路，如使P53蛋白的功能下调（这在癌细胞中很常见)。当然，人们也在努力研究其他的一些机制。
1.2.4使细胞永生化
端粒位于染色体末端，由六核苷酸的重复序列组成，随着细胞进行不断地分裂而缩短。随着时间的推移，经过多次分裂，端粒变得越来越短，直到细胞无法继续存活，即细胞逐渐衰老，*终死亡。这似乎是一个主要的原因，能用来解释“非永生化细胞的分裂次数是有限的，因此其寿命也是有限的”。端粒酶可以为染色体添加这些具有保护作用的重复的DNA片段，但它的表达水平随着细胞分裂次数的增加而不断降低。与之相对的是，癌细胞能将端粒酶的表达维持在相对高的水平，从而使端粒的缩短被*小化。现在的观点是，端粒酶有助于维持端粒的长度，同时还具有其他一些与细胞生长相关的功能。
1.2.5侵袭和转移的激活
癌症是本书讨论的主要焦点，是恶性肿瘤的一种*常见形式，起源于上皮细胞，与邻近细胞和ECM相互接合。E-钙黏蛋白（E-cadherin)是一种具有良好特性的细胞-细胞间黏附分子，其与细胞和ECM之间的相互作用也受到其他蛋白质的调控(见第10章）。癌的侵袭和转移过程需要几个步骤。首先，转化细胞必须脱离与其他细胞和ECM的相互作用。这涉及E-韩黏蛋白的下调，也伴随金属蛋白酶和半胱氨酸组织蛋白酶的作用，其中，后两者的绝大部分来源于原发癌附近的免疫细胞。此外，与癌肿相邻的基质细胞,也会响应来自癌细胞的信号，分泌相关蛋白质以促进侵袭。这样的一系列事件被称为上皮-间质转化（epithelial-mesenchymaltransition,EMT),当然也包括了癌细胞对细胞凋亡的抑制。其次，细胞间连接松散的转化细胞进入到附近的血管和淋巴管。经血流或淋巴输送并逸出至远处进行克隆增殖定植（colonization)，并*终成为在新的部位继续生长的癌细胞以实现转移。这些过程的每一步都需要细胞功能发生很多改变，我们将对这些改变进行系统的研究（见第10章和第11章）。
1.2.6诱导血管生成
原发性和继发性癌肿对能量都有高的需求，迫切需要良好的血液供应，以获取氧、营养素，以及可以通过代谢产生能量的前体物质。血管生成是指从已有的血管上生发出新的血管，如在胚胎发育过程中生发出的血管。血管生成的过程受血管内皮生长因子A(VEGFA)调控，它可以通过酷氨酸激酶受体（tyrosinekinasereceptor)来持续促进新血管的生成。除了在少数的生理性或病理性的情况下（如肿瘤），血管生成在正常成人体内不活跃，这在很大程度上是由于受到了血小板反应素-1(thrombospondin-1)的抑制。
1.2.7逃避免疫破坏
在进化过程中，人类已经发展出了极为精密复杂的免疫系统，通常被分为两类：固有免疫和获得性免疫。人们认为，无论是病毒感染还是非病毒感染所引发的转化细胞生长，免疫系统均能强而有效地避免机体受到它们的损害。在这样的前提下，可以说，癌症确实能以某种方式逃脱免疫监视或已经发展出了一套对抗免疫攻击的能力，特别是能对抗辅助性T细胞和自然杀伤细胞，这些将在第8章中详细讨论。
1.2.8重组能量代谢
在20世纪20年代，OttoWarburg曾发表论文阐述，认为癌细胞的糖酵解速率比非癌细胞快了许多倍。这种能量代谢的重组事件，即使在氧气供应充足的条件下也会发生。正常情况下，糖酵解的终产物丙酮酸会转化为乙酰辅酶A，此后将进入三羧酸CTCA)循环（也被称为柠檬酸循环或Krebs循环)，*终将氧气转化为二氧化碳并生成ATP。稍后我们将探讨，可能是某种调节因子导致了葡萄糖代谢的改变。一个用来解释Warburg效应的假说提出，糖酵解的中间产物可能被转移到了其他的代谢途径，并用于氨基酸和核苷酸的生物合成，后两者分别是蛋白质和核酸合成的必要成分。在癌症代谢中，葡糖胺聚糖、透明质酸的重要作用是不容忽视的。关于这个话题，在后面的第10节中我们会简要的提及，并在第6章详细的阐述。
1.2.9其他要考虑的因素
除了上述癌症的八大特征性标志以外，Hanahan和Weinberg还探讨了能导致癌症特征出现的条件：（a)基因组不稳定和突变，以及（b)能促进癌症的炎症。他们的结论是，细胞维护基因组稳定性和修复基因组效率的降低，*终会加速癌细胞表型向多样性发展。癌肿中存在免疫细胞的现象激发了人们对其功能的研究。一些研究的结果很让人困惑，也似乎有悖常理，本应负责保护身体的免疫细胞，居然会通过分泌生长因子、促血管生成因子、存活因子等多种成分，提高了癌肿的存活能力，并能帮助癌肿生长。详细讨论见第7章。
1.3原癌基因、癌基因与抑癌基因
之前我们曾经讨论过，癌症的基因组往往存在大量的基因突变和重排。但关键的问题是：突变或重排与癌症是否存在因果关系？或者它们对癌症的生长和存活是否重要？20世纪60年代，癌基因概念的提出，显然是一个重大突破，为人们研究癌症提供了一个知识框架。这个概念为阐明癌症机制提供了有用的指导信息，特别是有助于人们阐明癌症的驱动性因素。然而，遗憾的是，这个被广泛接受的概念也限制了癌症研究人员的思维。在这种概念之下，原癌基因必须发生突变或过表达才能成为癌基因，原癌基因则被认定为涉及细胞的生长和分化的基因。以往的观点认为癌基因与癌症的产生有关，而现在的很多观点发生了改变，转而认为癌基因是一种发生在癌的进化过程中的基因变异，是由于能帮助癌细胞持续增殖和生存而被选择出来的。
1.3.1Rous肉瘤病毒
这个故事开始于20世纪早期的纽约市洛克菲勒学院（现在的洛克菲勒大学），佩顿?劳斯（PeytonRous)的研究发现了一种鸟类逆转录病毒癌基因。劳斯对禽类肿瘤非常感兴趣，一位纽约州北部的养鸡场主曾在洛克菲勒读过他的论文，并赠给了劳斯一只患有该肿瘤的病鸡。劳斯切取了肿瘤，经过研磨并过滤去除了软骨等杂质。他发现，某些无瘤鸡被注射了这种可溶性滤液后，逐渐长出了肉瘤。这是一个重大突破，**次证明了这种形式的癌肿在鸡类中具有传染性。
1.3.2原癌基因和癌基因
经过众多研究者多年的深入研究以后，这种具有传染性的成分得到了鉴定，并被(恰当的）命名为Rous肉瘤病毒（RSV)。这里让我们感兴趣的是，该逆转录病毒基因组中具有致癌作用的是一个突变的基因，由一种人类细胞中高度保守的关键基因突变而来。该基因编码一种对细胞生长通路具有调节作用的酪氨酸激酶，逆转录病毒基因组中的突变促使该基因的表达产物持续表达，从而解释了其对受感染的鸡所致的致瘤性。似乎在完整的感染周期结束前的某段时间内，Rous肉瘤病毒在受感染家禽体内征用了正常的別C基因，即原癌基因（也被称为细胞癌基因），并将其纳入到病毒的基因组中。见C基因的后续突变足以使蛋白质结构激活，即使在缺乏适当的生长信号时仍能激活增殖信号。该突变使原癌基因转化为癌基因。到目前为止，已经发现了超过30个逆转录病毒的癌基因，其中大多数是啮齿类动物和禽类病毒（Vogt2012)。（附注：虽然我们并不知道那些注射到鸡体内的滤液的确切成分，但是它一定包含了一些大分子成分，也